Тейксобактин — антибиотики нового поколения

Тейксобактин — вторичный метаболит, продуцируемый бактерией Eleftheria terrae. Этот метаболит был открыт в 2015 году в американском штате Мэн. Его выделение стало возможным за счет роста бактерий в почве с помощью изоляционных чипов (iChip). Тейксобактин успешно доказал свое бактерицидное действие на Staphylococcus aureus, а также на Mycobacterium tuberculosis. Таким образом, был сделан вывод, что тейксобактин, новый открытый антибиотик, оказывает действие на грамположительные бактерии.

Химическая структура тейксобактина

Тейксобактин представляет собой макроциклический депсипептид, структура которого включает D-аминокислоты, остатки метилированного фенилаланина, а также некодирующие аминокислотные остатки, такие как эндурацидин (обычно не кодируемый организмами). Последовательность этого метаболита следующая: MeHN — d-Phe — Ile — Ser — d-Gln — d-Ile — Ile — Ser — d-Thr * -Ala — эндурацидин — Ile — COO— *. «*» Обозначает образование лактона с остатком L-треонина. Образование лактона характерно для нерибосомальных микробных пептидов.

Химически тейксобактин содержит эндурацидин, остаток N-метил-D-фениалалнина и 3 других остатка D-аминокислот.

Способ получения тейксобактина через iChip

Культуры клеток помещены в отсеки в пластиковом блоке. Затем их инокулируют образцом почвы, разбавленным расплавленным агаром и другими питательными веществами. В среднем в каждом отсеке есть бактериальная клетка. Чип покрывается полупроницаемой пластиковой мембраной и помещается в землю. С помощью этого метода можно изучать бактерии, которые растут только в естественной среде.

Механизм действия тейксобактина на грамположительные бактерии

Тейксобактин подавляет образование клеточной стенки грамположительных бактерий. Механизм, с помощью которого это достигается, заключается в связывании с предшественниками компонентов клеточной стенки. Таким образом, тейксобактин связывается с липидом II (предшественником пептидогликана) и липидом III (предшественником тейковой кислоты). Таким образом, тейксобактин оказывает бактериостатическое действие.

Преимущества использования тейксобактина

Исследования этого антибиотика показали, что бактерии, обработанные тейксобактином, не выработали устойчивости. Тейксобактин действует на внеклеточные компоненты, что привело к его повышенной эффективности. Другой возможный аргумент, который может объяснить тот факт, что антибактериальная резистентность не возникает, — это действие тейксобактина на некоторые липидные компоненты. Кроме того, еще одним фактором является природа этих липидных компонентов, которые являются предшественниками, а не конечными веществами, составляющими бактериальную стенку.

Обычные антибиотики действуют на эндогенные белки, которые могут вызывать резистентность, вызывая в них изменения. Эти изменения происходят в результате мутаций, происходящих в геноме батареи.

Эксперименты пришли к выводу, что после 27 дней приема тейксобактин не вызывал резистентности в случае Staphylococcus aureus и Mycobacterium tuberculosis.

Существуют также антибиотики, действующие на липид III, такие как ванкомицин. По сравнению с ними, тейксобактин имеет гораздо более стабильную четвертичную структуру.

Еще одно преимущество состоит в том, что тейксобактин действует на бактерии, у которых развиваются мутации, то есть бактерии, устойчивые к некоторым классическим антибиотикам. К ним относятся: золотистый стафилококк, некоторые энтрококки.

Синтез тейксобактина

Начало химического синтеза началось с предпосылки, что синтезированное вещество должно содержать эндурацитидин, а также другие аминокислотные остатки, которые оно содержит в молекуле.

Использование эндурацидина в синтезе антибиотиков связано с некоторыми проблемами. Это вещество требует громоздкого и длительного процесса синтеза. Продолжительность синтеза эндурацидина не только велика, но и его связывание с аминокислотными остатками, которое может длиться до 30 часов. Из-за этого громоздкого процесса синтеза эндурацидин широко не производится и поэтому не может использоваться в синтезе антибиотиков. Поэтому была предпринята попытка заменить эндурацидин неполярными аминокислотными остатками, такими как лейцин, изолейцин, аланин, аргинин.

В экспериментах по синтезу этого антибиотика также пытались заменить другие аминокислотные остатки: N-метил-D-фенилаланин, D-глутамин, D-изолейцин, D-треонин, L-изолейцин, серин. Замена этих аминокислот на их левовращающую форму привела к резкому снижению антибактериальной способности. Помимо изменения активности тейксобактина, произошли изменения его трехмерной структуры. Также было обнаружено, что любое изменение тейксобактинового кольца приводит к изменению антибактериальной активности. Полная потеря антибактериальной активности происходит при замене изолейцина лейцином. Напротив, замена глутамина лизином не вызывает изменения антибактериального эффекта. Другими аминокислотами, использованными в исследовании, были: аланин, глицин, валин, серин, фенилаланин.

Аминокислоты, которые сохраняли высокую антибактериальную активность, аналогичную тейксобактину, выделенному из бактерий, были: лейцин, изолейцин, аргинин, валин (обладает антибактериальной активностью в четыре раза выше, чем аргинин).

Рентгеновская кристаллография показала, что связывание тейксобактина с предшественниками бактериальной стенки достигается за счет гидрофобных связей.

Выводы — Тейксобактин

Тейксобактин — это недавно открытое вещество, которое, как было показано, оказывает антибактериальное действие на грамположительные бактерии. Исследования показали, что это потенциальный новый антибиотик, который можно успешно использовать против этих патогенных бактерий. Тейксобактин также имеет некоторые преимущества, такие как: регистрация бактериостатического воздействия на бактерии, устойчивые к классическим антибиотикам.

Поделиться ссылкой:

Оставьте комментарий